Büyük hücreli anaplastik lenfoma genellikle çocuklarda görülen bir hastalık ve hastaların büyük bir çoğunluğu bu hastalık için yaygın kullanılan tedavi metotlarına olumlu cevap verebiliyor.
Fakat hastaların küçük bir yüzdesi tedavi için kullanılan ve hastalıkta rol oynayan ALK proteinini hedefleyen Crizotinib isimli ilaca karşı direnç geliştirebiliyor.
Bu ilaca karşı gelişen direnç hastalığın tedavisini zorlaştıracak nitelikte.
Dr. Elif Karaca Atabay, Boston Çocuk Hastanesi'nde doktora çalışmalarını bu ilaç direncinin neden oluştuğunu anlamak üzerine yürütürken, bu proteinin rol oynadığı moleküler mekanizmaları detaylı şekilde inceleme fırsatı buldu.
Dr. Elif Karaca Atabay'ın çalışması bu ilaca dirençten sorumlu genleri ortaya çıkarırken aynı zamanda olası yeni bir tedavi yaklaşımı öneriyor.
Büyük hücreli lenfoma hastalığı, bağışıklık sistemine ait T hücrelerine etki eden bir hastalık. DNA'nın spesifik bir noktadan kırılması ve genomun farklı bir noktasıyla birleşmesi sonucunda (translokasyon) oluşan yeni dizinin hastalığa neden olan ve hücreye kontrol dışında sürekli büyü ve bölün sinyalini gönderen mutant bir proteinin oluşması bu hastalığı tetikleyen ana unsur olarak kabul ediliyor.
Blood dergisinde yayımlanan araştırma hakkında Atabay, "Bu ilaca karşı gelişen direncin nereden kaynaklandığını araştırırken aynı zamanda olası yeni bir tedavi yaklaşımı önerme şansı bulduk" dedi.
"Yaptığımız çalışmada ilaca karşı dirençten sorumlu genleri ortaya çıkardık"
Dr. Atabay, ilaç direncinin oluşumunu ve geliştirdikleri hücre içinde farklı basamaklarda gerçekleşen olayları şu şekilde özetledi:
Hücreler dışarıdan gelen sinyallere göre bölünür, büyür ve ölürler. Bu lenfoma tipinde hücrelerin taşıdığı spesifik bir mutasyondan dolayı hücre içinde sürekli büyüme sinyalleri aktif halde oluyor. İlacın varlığında bu sinyali durdurmak genellikle mümkün, fakat lenfoma hücreleri farklı yollarla ilacın varlığında bile büyüme sinyallerini aktif tutacak şekilde adaptasyonlar geliştirip ilaca direnç kazanabiliyorlar. Yaptığımız çalışmada ilaca karşı dirençten sorumlu genleri ortaya çıkardık. Aynı zamanda bu genlerin ürünü olan proteinlerin hücre içindeki rollerini incelerken, piyasada bulunan başka bir molekülün, Crizotinib isimli ilacıyla birlikte hücrede oluşan bu direnci engelleyebildiğini hem hücre kültürü ortamında hem de farelerle yaptığımız deneylerle göstermiş olduk.
Her hücrede bir gen hedeflenecek şekilde bütün genlerin ilaç direncindeki rolü araştırıldı
Farelere, bu mekanizmanın farklı basamaklarını hedefleyen iki ilaç kombinasyon halinde verildiğinde, tümör boyutunun küçüldüğü ve tümör hücrelerinin öldüğü görüldüğünü anlatan Atabay, çalışma hakkında şu bilgileri verdi:
Deneysel tasarımımızın ilk adımında hastalardan gelen lenfoma hücrelerini kullandık. Hücreler kültür ortamında büyütüldü ve belirli dozlarda ilaç verilerek hücrelerin tepkisi izlendi. DNA'nın istediğimiz bir bölgesini hedefleyerek o bölgede değişiklik yapmamızı sağlayan ve genom çapında hedefleme yapabilen bir CRISPR tekniği kullanarak istediğimiz genlerin aktivitesini ortadan kaldırabiliyoruz. Genomda yaklaşık 20 bin gen olduğunu biliyoruz. Hangi genlerin ilaç direncinden sorumlu olduğunu bulabilmek için her bir hücrede rastgele şekilde bir tane genin aktivitesini ortadan kaldıracak bir metot kullandık.
Bu tekniklikle temel olarak 'İlaç varlığında, hangi genin yokluğunda hücre direnç kazanabiliyor?' sorusunu sorduk. İlaç verildiğinde çoğu hücre öldü, ancak az sayıda hücre hayatta kaldı ve büyümeye devam etti. Bu hücreleri detaylı incelediğimizde hangi genlerin ya da hangi genlere bağlı mekanizmaların dirençten sorumlu olduğunu bulma şansı elde ettik. Bu deney aynı zamanda, CRISPR teknolojisinin bu tip keşif çalışmaları için ne kadar önemli bir araç olduğunu tekrar gösteriyor.
Bu tarama çalışması sonucunda elde edilen liste üzerinde yapılan incelemelerde, listenin üst sıralarında yer alan genler özellikle incelendi.
Bir sonraki adımda bu genlerin lenfoma hücrelerinde seçici olarak kapatılmasının ilaç direncine sebep olduğu tespit edildi.
Tespit edilen dirençten sorumlu genler, PTPN1 ve PTPN2, isimli proteinleri üretmekten sorumlular.
Bu proteinlerin, hücreye dışarıdan gelen sinyalleri kontrol etmekle görevli bir başka proteine bağlı olarak çalıştığını tespit ettiklerini belirten Atabay, "İlaç varlığında ve bu genlerin kapalı olduğu durumda direnç gelişiyor, fakat bu sinyal mekanizmasının ilerlemesinden sorumlu başka bir proteini hedefleyen ikinci bir ilacın aynı anda, bir kombinasyon terapisi şeklinde, kullanılması direncin gelişmesini engelleyebilecek bir potansiyele sahip" dedi.
Etkili bir yöntem geliştirildikten sonra klinik araştırmalar başlayacak
Dr. Atabay, şunları söyledi:
Bu tip bir yaklaşımın insanda kullanılması anlamında ilk adımlar henüz atılıyor. Şu an için farklı araştırma grupları kombinasyon tedavisinde kullanılabilecek ikinci molekülün ya da ilacın insanda etkili ve güvenli bir formülasyonunu geliştirmek için çalışıyorlar ve bu konuda hayvan deneyleri yürütülmeye devam ediliyor.
Bu noktada bu yeni yaklaşımın fareler üzerinde yürütülen deneylerde etkili olması umut verici bir gelişme olarak kabul ediliyor.
Bu tedavi yaklaşımının insanlar üzerindeki kullanımı için önce bir dizi klinik çalışmanın gerçekleştirilmesi gerekiyor.
Bahsedilen kombinasyon terapisinin etkili ve güvenli bir formülasyonunun geliştirilmesinin ardından, insanlar üzerinde yapılacak olası klinik çalışmaların sonuçlarına göre tedavinin ne kadar etkili olduğu önümüzdeki yıllarda belirlenecek.
© The Independentturkish
