2021 yılı her biyokimya ders kitabında yer alan temel bir keşfin 100’üncü yılı. 1921’de Alman hekim Otto Warburg, kanser hücrelerinin glikoz şekerdeki enerjiyi verimsiz bir yöntemle kullandığını gözlemledi: Kanser hücreleri şekeri oksijen kullanarak “yakmak” yerine maya mantarları gibi fermente ediyordu. Bu oksijen içermeyen süreç hızlı gerçekleşiyor ancak glikozdaki enerjinin büyük kısmını açığa çıkmamış halde bırakıyor.

“Warburg metabolizması” denen bu olayı açıklamak isteyenler, yıllar boyunca çeşitli hipotezler öne sürdü. Bu hipotezler arasında hücrelerin “enerji merkezleri” diye bilinen mitokondrilerin kanser hücrelerinde bulunmadğı ve bu nedenle glikozun tamamen kullanılamadığı iddiası da yer alıyordu. Ancak bu açıklamaların hepsi yeni bulgulara yenik düştü. Örneğin, kanser hücrelerinin mitokondrilerinin gayet iyi çalıştığı anlaşıldı.

Şimdiyse Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nden (MSKCC) immünolojist Ming Li’nin öncülük ettiği bir araştırma ekibi, 21 Ocak’ta hakemli bilim dergisi Science’da yayımlanan makalede çok sayıda genetik ve biyokimyasal deneye dayalı yeni bir yanıt ortaya koydu.

Bulgular, Warburg metabolizmasıyla hücrenin enerji etkinliğinde rol oynayan başlıca enzimlerden PI3 kinaz arasında, daha önce ayrıntılı incelenmeyen bir bağlantıya dayanıyor. Dr. Li bu enzimi şöyle açıklıyor:

PI3 kinaz, neredeyse hücre metabolizmasının komutanı gibi işlev gören kilit önemdeki bir sinyal iletim molekülüdür. Hücredeki hücre bölünmesi gibi yüksek enerji maliyeti olan olayların büyük kısmı yalnızca PI3 kinaz işaret verdiğinde gerçekleşir. Hücrelerin Warburg metabolizmasına geçiş yapmasıyla birlikte, PI3 kinazın etkinliği artar ve sonucunda hücrelerin bölünmeye yönelimi güçlenir. Bu bir başkomutana megafon vermeye benzer.

Bulgular, biyokimyacılar arasında kabul edilen ve metabolizmayı hücre sinyal iletiminden sonra ikinci sıraya yerleştiren yaygın görüşe meydan okuyor. Zira metabolizmanın hedeflenmesinin de kanserin büyümesini engellemek için etkili bir yol olarak kullanılabileceğini ileri sürüyor.

Bağışıklık hücreleri ve kanser hücreleri

Araştırma ekibi, Warburg metabolizmasını yine metabolizmanın bu verimsiz biçimine dayanan bağışıklık hücrelerinde inceledi. Bağışıklık hücreleri bir enfeksiyon karşısında uyarıldıklarında, T hücresi isimli belirli bir tür sayıca artıp enfeksiyonla savaşan sistemi güçlendirirken, oksijen “yakan” alışıldık metabolizmadan Warburg metabolizmasına geçiş yapıyor.

Bu geçişi kontrol eden başlıca “anahtar” Laktat dehidrojenaz A (LDHA) isimli ve PI3 kinaz sinyal iletimi sonucunda üretilen bir enzim. Bu geçiş sonucunda, glikoz kısmen yakılıyor ama hücrelerin ATP ismi verilen temel enerji birimi de hızlıca üretilmiş oluyor. (Hücreler glikozu “yakmak” için oksijen kullandığında ise kısmen parçalanan bu moleküller daha da parçalanmak için mitokondriye gidiyor ve ATP üretiminde gecikme yaşanıyor).

Dr. Li ve ekibi de LDHA enzimi bulunmayan T hücrelerinin PI3 kinaz aktivitesini sürdüremediğini ve sonuç olarak enfeksiyonlarla etkili bir biçimde savaşamadığını farelerde gösterdi. Araştırmacılara göre bu sonuç, söz konusu metabolik enzimin, hücrenin sinyal iletim etkinliğini kontrol ettiğine işaret ediyor.

Etkinleşmiş bağışıklık hücrelerinin bu metabolizmayı neden tercih ettiğine gelince, araştırmacılara göre bu, hücrenin hücre bölünmesi ve enfeksiyonla savaşan mekanizmayı desteklemek için hızlıca ATP üretimine ihtiyaç duymasından kaynaklanıyor olabilir.

Bağışıklık hücrelerindeki kanser benzerliği

Ekip keşiflerini bağışıklık hücrelerinde yapmış olsa da bu hücreler kanserle açık paralellikler taşıyor.

Dr Li, “PI3 kinaz kanser bağlamında çok ama çok önemli bir kinaz. Kanser hücrelerine bölünmeleri için gönderilen büyüme sinyali ve kanserde en çok fazlaca etkin olan sinyal iletimi yolaklarından biri” diyor.

Bağışıklık hücreleri gibi kanser hücreleri de bu sinyal iletim yolağının etkinliğini sürdürmek ve böylece devamlı büyüme ve çoğalmayı garantilemek için Warburg metabolizmasını devreye sokabiliyor.

Bu sonuçlar, hekimlerin Warburg’un “anahtarı” olan LDHA etkinliğini engelleyerek kanser büyümesini kontrol altına alabileceğine yönelik ilgi çekici olasılığı gündeme getiriyor.

Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi

Independent Türkçe için çeviren: Umut Can Yıldız